建安十三年六月，曹操废三公，恢复丞相制度，并自任汉朝丞相。
曹操基本平定北方后，兵锋转而南向。建安十三年七月，进军南征荆州刘表。八月，刘表病死，其子刘琮接任荆州牧。九月，曹操大军进至新野（今属河南），刘琮以为无法抵挡，举荆州之众投降曹操。这时，官渡之战后投奔刘表的刘备屯驻于樊城（今湖北襄樊），听说刘琮投降，便率军向江陵（今属湖北）撤退。江陵为荆州重镇，存有大量军用物资。曹操听说，怕江陵落入刘备之手，遂亲率五千骑兵从襄阳（今湖北襄樊）疾驰三百里，在当阳长坂（今湖北当阳东北）将刘备追上，并将其军击溃，随后进占江陵。
由于曹操的进军威胁了吴侯孙权的统治，孙权命大将周瑜率军三万，与刘备联军抵抗曹操。
曹操自江陵东下，至赤壁（今湖北武昌县西赤矶山）与孙、刘联军接战不利，暂驻军于乌林（今湖北洪湖县东北，长江北岸邬林矶），与对方隔江对峙。
周瑜用诈降之计，命大将黄盖率小战船十艘，上装柴草，灌以膏油，假称投降，向北岸而进，至离曹营二里之处时，各船一齐点火，然后借助风势，直向曹军冲去，曹军大败，舟船被烧。曹操率军从华容道（今湖北监利西北）陆路撤回江陵。遂撤军北还。
赤壁大败后，曹操采取一些措施，稳定内部。建安十五年春，曹操下《求贤令》，说：“今天下尚未定，此特求贤之急时也……二三子其佐我明扬仄陋，唯才是举，吾得而用之。”曹操提出不拘品行、唯才是举的用人方针，目的是尽量把人才收罗到自己身边。
建安十六年，曹操开始对关中用兵。三月，曹操遣司隶校尉钟繇率大将夏侯渊以讨伐汉中（治南郑，今陕西汉中东）张鲁为名进兵关中。关中马超、韩遂、杨秋等十部心生疑惧，一时俱反。曹操立即派大将曹仁进攻关中，马超等人屯据潼关。七月，曹操率大军亲征关中。九月，大破关中诸军，马超、韩遂逃至凉州，杨秋逃至安定（治临泾，今甘肃镇原南）。十月，曹操进军安定，杨秋投降，关中地区基本平定。
建安十八年，曹操起兵号称四十万，亲自南征孙权。次年正月，曹军进至濡须口（今安徽巢县东南），攻破孙权设在江北的营寨，生擒其将公孙阳。孙权亲率军七万，前至濡须口抵御曹军。二军相持月余，各无所获。曹操见孙权军容严整，自己难以取胜，遂撤军北还。五月，复《禹贡》九州。
汉天子册封曹操为魏公，加九锡、建魏国，定国都于邺城。魏国拥有冀州十郡之地，置丞相、太尉、大将军等百官。献帝还准许其“参拜不名、剑履上殿 ”，如汉丞相萧何故事。
建安二十年三月，曹操见刘备已取得益州，而汉中是益州门户，“若无汉中，则无蜀矣”，刘备必然要攻取汉中。于是曹操抢先一步，率十万大军亲征汉中张鲁。七月，曹操大军进至阳平关（今陕西沔县西北）。张鲁听说阳平关失守、逃往巴中。曹操进军南郑，尽得张鲁府库珍宝。
十一月，张鲁出降曹操，汉中遂为曹操所有。
曹操主力退出汉中后，刘备随后向汉中发动进攻。建安二十三年，刘备亲率大军进至阳平关，夏侯渊等人与刘备夹关对峙。七月，曹操亲率大军赶往关中，坐镇长安，以便随时指挥汉中战局。建安二十四年正月，刘备自阳平关南渡沔水（今汉水），依山而进，驻军于定军山（今陕西沔县东南），夏侯渊出兵与刘备争夺地势，被黄忠杀掉，曹军大败。之后，曹操亲率大军来夺汉中，但是刘备坚壁不出，曹军与刘备军相距数月，无利，遂放弃汉中。
