异维A酸
口服异维A酸是维A酸的异构体，在美国用于治疗痤疮已超过30年，被FDA批准用于治疗严重的顽固性痤疮。其疗效已被大多数严重痤疮患者所证明：可减少皮脂分泌、减少痤疮皮损与瘢痕，不过也会带来焦虑和抑郁症状。[107-117,274-277]它也被有效地应用于对抗生素治疗不敏感或者停用抗生素后迅速复发的中度痤疮。[32,134-138]目前，本工作组的共识是：中度痤疮若较顽固，或者可导致瘢痕、或者可导致显著的精神和社交困扰，属于口服异维A酸的适应证。关于异维A酸的推荐情况见表IX，推荐强度见表III，处方信息见附表XXIX。
当用于重度痤疮治疗时，第一个月常从0.5mg/kg/d剂量开始，如患者可以耐受，则从次月起增加至1.0mg/kg/d。[118]在极度严重的病例，可能需要从更低剂量开始治疗，可同时辅以或不辅以口服糖皮质激素。在用异维A酸治疗重度痤疮的早期研究中，有效的剂量范围从0.1mg/kg/d到1.0mg/kg/d较为常见。有些在所有剂量下都可以收效，随着剂量上升，皮脂分泌减少。[109]虽在多数研究中，治疗周期结束时，0.5mg/kg/d 和1.0mg/kg/d剂量的效果并没有显著差异，但是1.0mg/kg/d剂量在复发率和再治疗上明显优于0.5mg/kg/d。[110,112,116]类似的，累积治疗剂量>120mg/kg的患者，复发率显著低于<120mg/kg的患者。[110,119]有推测认为这种剂量依赖的治疗效果在累积剂量达到150mg/kg之后趋于平稳。[119]因此，重症痤疮患者，本工作组支持以0.5mg/kg/d作为异维A酸治疗的起始剂量，若可耐受，一个月后增加到全剂量1mg/kg/d，直到累积剂量达到120-150mg/kg之间。近期一项针对116名患者的研究发现，累积剂量达到220mg/kg以上可以降低复发率，不过还需要更大样本的研究才能确认。[278]亦有研究探讨了异维A酸对一般治疗反应不佳或停药后快速复发的痤疮患者的效果，多项针对此类人群的研究发现低剂量（0.25-0.4mg/kg/d）有效果，且与传统治疗剂量相当。[32,107,134,135,279] 累积低剂量治疗也可能如此。[36]此外，低剂量治疗可减少相应的副作用，因此提高了耐受性和患者满意度。[107,134,135,279,280]与重症痤疮患者不同的是，中度痤疮患者用低剂量和高剂量异维A酸治疗的复发率是相同的。[32,279]然而，间歇给药效果不佳，复发率高，因此不予推荐。[32,134,135,276]
异维A酸是高度亲脂性的，与食物一起摄入时吸收最佳。[120,121]应当告知患者吃饭时一起服用。有一配方，将异维A酸使用lidose技术，将异维A酸用脂类包裹，从而无须与食物一起摄入，可以空腹服用。[121]关于使用异维A酸的副作用，已在以前的指南中有详尽记录和综述。[1]最大的副作用累及粘膜、骨骼肌肉和视觉系统，大体上与维生素A过量的症状相似。在标准治疗下，这些副作用是暂时的，停药后将完全消失。其它引起关注的副作用，包括确有的，或者怀疑的有：炎症性肠病、抑郁/焦虑/情绪变化、心血管风险、骨矿化、对于瘢痕的担心，以及金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植。
炎症性肠病（Inflammatorybowel disease, IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohndisease, CD）。有数项回顾性研究分析IBD与服用异维A酸的关系。[122-126,281,282]其中两项研究[123,282]认为有潜在的联系，更多的研究认为二者无关。[122,125,283]认为异维A酸与UC之间有关的最令人信服的一篇文章被后来的分析直接否定了。[125]因此，本工作组认可美国皮肤学会的立场声明：“现有证据不足以证实服用异维A酸与IBD有关，或有因果关系。”
有散在报道服用异维A酸的患者发生情绪的变化，包括抑郁、自杀倾向和自杀。[127,285]目前，没有正式的研究提示服用异维A酸和抑郁、焦虑、情绪变化或自杀倾向、自杀之间的循证证据。多项研究基于人群研究，未发现抑郁和异维A酸之间的关联性。[128-133,137,285]相反的，多数研究发现异维A酸可以改善情绪、记忆、注意力和执行功能，或者对这些没有影响。[113,128-133,137,285-288]然而，考虑到一般人群中抑郁、焦虑、自杀倾向/自杀的发生率，特别是可能作为异维A酸治疗对象的青少年人群，医师在开具处方后应当持续监测这些症状，并因人施治。
开具异维A酸的医师，需要熟知指南，对副作用进行循证监测。对长期口服异维A酸出现骨骼脱矿以及骨骼过早闭合的关注，使得人们担心内服异维A酸治疗痤疮患者也发生此类问题。骨骼过早闭合仅有2个孤立病例报道，他们有短期服用异维A酸治疗痤疮。[289,290]此外未见有其他寻常性痤疮患者的类似报道。[119,139]本工作组保留短期服用异维A酸的患者无须对就此问题进行常规检查的意见。已知部分患者服用异维A酸会有血清胆固醇和三酰甘油、转氨酶升高。[140-142]但没有证据表明（使用异维A酸导致的）短期血清胆固醇和三酰甘油升高会导致远期心血管风险，[140]故定期监测血脂和肝功能的研究应当继续。[139,142,291,292]对于是否需要定期全套监测的血细胞计数，本工作组未找到基于循证的证据支持。
几项早期病例报告述及近期服用过异维A酸或正在服用维A酸的患者出现愈合延迟、瘢痕疙瘩，因此目前推荐在停止使用异维A酸后6-12个月再进行磨削术、激光表面重塑等疗法。[293,294]近来的小规模干预前瞻性研究未发现正在使用或近期使用异维A酸的患者进行化学换肤或皮肤磨削术后有异常的瘢痕形成。[291,294]一些回顾性研究和病例报道也认为激光脱毛、脉冲染料激光、二氧化碳激光是安全的。[295-299]选择性医美术有可能需要延后6-12个月，但每位患者可能需要根据其个体情况通盘考虑。
在服用异维A酸的患者中发现有金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植增加，导致轻微皮肤感染增加，例如毛囊炎、疖。[300,301]罕见情况下，唇炎合并S. aureus定植可导致唇或口周脓肿，此为需要即刻关注的严重并发症。[300]
异维A酸的致畸性及其导致的视黄酸胚胎病众所周知。自从1982年维A酸引入美国以来几年内，就有数百例孕妇由于接触异维A酸，导致先天畸形发生率升高。[302]由此产生了第一个风险管理程序。iPLEDGE是目前为止第三个防止孕妇接触异维A酸的风险管理程序。FDA强制要求服用异维A酸的所有人，无论男女，都要加入并遵守iPLEDGE风险管理程序。但即使iPLEDGE实施以后，胚胎接触异维A酸并没有显著减少，美国每年还有约150例暴露于异维A酸的孕妇，[143,144]缘于没有遵从iPLEDGE的要求在服用异维A酸期间避免性生活或使用至少两种避孕措施。近1/3的美国育龄女性承认他们没有遵守iPLEDGE的避孕要求；其中29%没有按要求和约定使用避孕套作为避孕措施之一，39%在前一个月忘记服用避孕药一次以上。[144]因此，在每一次面诊时，应当详尽告知每一位育龄女性各种可行的避孕措施、iPLEDGE的要求。任何适当的情况下，应考虑采用不依赖于患者的生育控制措施，例如长期起效但可逆的避孕药物。
来源
http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzA3MzYwMjk5NQ==&mid=504645488&idx=3&sn=6df2166c6ef95e2fbec7a6dfb9f8eb9c&scene=1&srcid=0530K3h1c2J1nR0GNE58P7GS&from=groupmessage&isappinstalled=0#wechat_redirect
口服异维A酸是维A酸的异构体，在美国用于治疗痤疮已超过30年，被FDA批准用于治疗严重的顽固性痤疮。其疗效已被大多数严重痤疮患者所证明：可减少皮脂分泌、减少痤疮皮损与瘢痕，不过也会带来焦虑和抑郁症状。[107-117,274-277]它也被有效地应用于对抗生素治疗不敏感或者停用抗生素后迅速复发的中度痤疮。[32,134-138]目前，本工作组的共识是：中度痤疮若较顽固，或者可导致瘢痕、或者可导致显著的精神和社交困扰，属于口服异维A酸的适应证。关于异维A酸的推荐情况见表IX，推荐强度见表III，处方信息见附表XXIX。
当用于重度痤疮治疗时，第一个月常从0.5mg/kg/d剂量开始，如患者可以耐受，则从次月起增加至1.0mg/kg/d。[118]在极度严重的病例，可能需要从更低剂量开始治疗，可同时辅以或不辅以口服糖皮质激素。在用异维A酸治疗重度痤疮的早期研究中，有效的剂量范围从0.1mg/kg/d到1.0mg/kg/d较为常见。有些在所有剂量下都可以收效，随着剂量上升，皮脂分泌减少。[109]虽在多数研究中，治疗周期结束时，0.5mg/kg/d 和1.0mg/kg/d剂量的效果并没有显著差异，但是1.0mg/kg/d剂量在复发率和再治疗上明显优于0.5mg/kg/d。[110,112,116]类似的，累积治疗剂量>120mg/kg的患者，复发率显著低于<120mg/kg的患者。[110,119]有推测认为这种剂量依赖的治疗效果在累积剂量达到150mg/kg之后趋于平稳。[119]因此，重症痤疮患者，本工作组支持以0.5mg/kg/d作为异维A酸治疗的起始剂量，若可耐受，一个月后增加到全剂量1mg/kg/d，直到累积剂量达到120-150mg/kg之间。近期一项针对116名患者的研究发现，累积剂量达到220mg/kg以上可以降低复发率，不过还需要更大样本的研究才能确认。[278]亦有研究探讨了异维A酸对一般治疗反应不佳或停药后快速复发的痤疮患者的效果，多项针对此类人群的研究发现低剂量（0.25-0.4mg/kg/d）有效果，且与传统治疗剂量相当。[32,107,134,135,279] 累积低剂量治疗也可能如此。[36]此外，低剂量治疗可减少相应的副作用，因此提高了耐受性和患者满意度。[107,134,135,279,280]与重症痤疮患者不同的是，中度痤疮患者用低剂量和高剂量异维A酸治疗的复发率是相同的。[32,279]然而，间歇给药效果不佳，复发率高，因此不予推荐。[32,134,135,276]异维A酸是高度亲脂性的，与食物一起摄入时吸收最佳。[120,121]应当告知患者吃饭时一起服用。有一配方，将异维A酸使用lidose技术，将异维A酸用脂类包裹，从而无须与食物一起摄入，可以空腹服用。[121]关于使用异维A酸的副作用，已在以前的指南中有详尽记录和综述。[1]最大的副作用累及粘膜、骨骼肌肉和视觉系统，大体上与维生素A过量的症状相似。在标准治疗下，这些副作用是暂时的，停药后将完全消失。其它引起关注的副作用，包括确有的，或者怀疑的有：炎症性肠病、抑郁/焦虑/情绪变化、心血管风险、骨矿化、对于瘢痕的担心，以及金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植。
炎症性肠病（Inflammatorybowel disease, IBD）包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis, UC）和克罗恩病（Crohndisease, CD）。有数项回顾性研究分析IBD与服用异维A酸的关系。[122-126,281,282]其中两项研究[123,282]认为有潜在的联系，更多的研究认为二者无关。[122,125,283]认为异维A酸与UC之间有关的最令人信服的一篇文章被后来的分析直接否定了。[125]因此，本工作组认可美国皮肤学会的立场声明：“现有证据不足以证实服用异维A酸与IBD有关，或有因果关系。”
有散在报道服用异维A酸的患者发生情绪的变化，包括抑郁、自杀倾向和自杀。[127,285]目前，没有正式的研究提示服用异维A酸和抑郁、焦虑、情绪变化或自杀倾向、自杀之间的循证证据。多项研究基于人群研究，未发现抑郁和异维A酸之间的关联性。[128-133,137,285]相反的，多数研究发现异维A酸可以改善情绪、记忆、注意力和执行功能，或者对这些没有影响。[113,128-133,137,285-288]然而，考虑到一般人群中抑郁、焦虑、自杀倾向/自杀的发生率，特别是可能作为异维A酸治疗对象的青少年人群，医师在开具处方后应当持续监测这些症状，并因人施治。
开具异维A酸的医师，需要熟知指南，对副作用进行循证监测。对长期口服异维A酸出现骨骼脱矿以及骨骼过早闭合的关注，使得人们担心内服异维A酸治疗痤疮患者也发生此类问题。骨骼过早闭合仅有2个孤立病例报道，他们有短期服用异维A酸治疗痤疮。[289,290]此外未见有其他寻常性痤疮患者的类似报道。[119,139]本工作组保留短期服用异维A酸的患者无须对就此问题进行常规检查的意见。已知部分患者服用异维A酸会有血清胆固醇和三酰甘油、转氨酶升高。[140-142]但没有证据表明（使用异维A酸导致的）短期血清胆固醇和三酰甘油升高会导致远期心血管风险，[140]故定期监测血脂和肝功能的研究应当继续。[139,142,291,292]对于是否需要定期全套监测的血细胞计数，本工作组未找到基于循证的证据支持。
几项早期病例报告述及近期服用过异维A酸或正在服用维A酸的患者出现愈合延迟、瘢痕疙瘩，因此目前推荐在停止使用异维A酸后6-12个月再进行磨削术、激光表面重塑等疗法。[293,294]近来的小规模干预前瞻性研究未发现正在使用或近期使用异维A酸的患者进行化学换肤或皮肤磨削术后有异常的瘢痕形成。[291,294]一些回顾性研究和病例报道也认为激光脱毛、脉冲染料激光、二氧化碳激光是安全的。[295-299]选择性医美术有可能需要延后6-12个月，但每位患者可能需要根据其个体情况通盘考虑。在服用异维A酸的患者中发现有金黄色葡萄球菌（S. aureus）定植增加，导致轻微皮肤感染增加，例如毛囊炎、疖。[300,301]罕见情况下，唇炎合并S. aureus定植可导致唇或口周脓肿，此为需要即刻关注的严重并发症。[300]
异维A酸的致畸性及其导致的视黄酸胚胎病众所周知。自从1982年维A酸引入美国以来几年内，就有数百例孕妇由于接触异维A酸，导致先天畸形发生率升高。[302]由此产生了第一个风险管理程序。iPLEDGE是目前为止第三个防止孕妇接触异维A酸的风险管理程序。FDA强制要求服用异维A酸的所有人，无论男女，都要加入并遵守iPLEDGE风险管理程序。但即使iPLEDGE实施以后，胚胎接触异维A酸并没有显著减少，美国每年还有约150例暴露于异维A酸的孕妇，[143,144]缘于没有遵从iPLEDGE的要求在服用异维A酸期间避免性生活或使用至少两种避孕措施。近1/3的美国育龄女性承认他们没有遵守iPLEDGE的避孕要求；其中29%没有按要求和约定使用避孕套作为避孕措施之一，39%在前一个月忘记服用避孕药一次以上。[144]因此，在每一次面诊时，应当详尽告知每一位育龄女性各种可行的避孕措施、iPLEDGE的要求。任何适当的情况下，应考虑采用不依赖于患者的生育控制措施，例如长期起效但可逆的避孕药物。
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