求学入仕
元成宗元贞二年(1296年)，施耐庵出生于平江路吴县(今江苏省苏州市)阊门外怀胥桥北施家巷。由于家贫，无法上学。7岁开始，他只好通过自学学习。13岁后在浒墅关的一家私塾念书。
19岁时，他考中了秀才。并且同私塾教书先生的女儿季氏结婚。25岁时被苏州官吏荐为“孝行信义”，29岁考中举人。元文宗至顺二年(1331年)，36岁的施耐庵中辛未榜进士，并结识了同榜的进士，也就是日后明朝的开国功臣之一的刘伯温。
得中进士后，施耐庵被朝廷委以钱塘县尹之职。但是当时由于做事情需要得到元人担任的达鲁花赤批准，施耐庵十分不得志。做了两年县尹，由于触怒元人，愤然辞官。在苏州施家桥办学授徒。在这里，他收下了一个商人的儿子罗贯中(也就是日后《三国演义》的作者)为徒。其间施耐庵父亲和妻子相继逝世，随后续娶了申氏。此时他已经开始着手撰写《水浒传》。
元惠宗至正十三年(1353年)，贩卖私盐的张士诚起兵反元，其属下卞元亨是施耐庵的表弟，于是在卞元亨的邀请下，施耐庵成为了张士诚的军师。在施耐庵地帮助下，张士诚从兴化一路打到苏州。此时，由于意见不合，施耐庵辞别张士诚，带着门人罗贯中四处游学。

隐居著书
开始施耐庵在常熟河阳山隐居，为当地一家姓徐的人家当教书先生。三年后，刘伯温向朱元璋推举施耐庵，但是他坚辞不就，只好离开河阳山，回到苏州施家桥。《水浒传》大体也是在此时写成。
元惠宗至正二十六年(1366年)，朱元璋包围苏州攻打张士诚。为了躲避战乱，在好友的帮助下，施耐庵举家迁回兴化白驹场故居。
《水浒传》成书后，很快民间传抄开来。根据民间传说，刘伯温奉皇帝之命寻访施耐庵时，发现了施耐庵写的《水浒传》，并带给了皇帝。朱元璋看过后，认为 “此倡乱之书也，是人胸中定有逆谋，不除之必贻大患。”密令当地官吏逮捕施耐庵。
施耐庵被关押一年多后被释放，但是身体已经不行。虽然有罗贯中的帮助，但是返家途中又染病不起，只好在淮安养病。第二年，也就是1372年客死于淮安。
备注：按时间推算，根据1962年出土的其子施让墓的“施让地券”记载，位于施家桥的施耐庵墓地是其孙施文昱在景泰四年从淮安迁葬与此。墓地西面有芦苇荡，相传“水泊梁山”的描写，多取材于此。其后人每年三月初一(忌日)和十月初二(生日)都会来此扫墓。一直延续到1937年抗日战争爆发。查寿星万年历农历三月初一是1296年4月4日（距今721年），十月初二是1372年10月28日。

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