免疫治疗，或者说PD-1抑制剂以及PD-L1抑制剂现在对于各位家属都不陌生，包括最近风头正劲即将进入医保的国产免疫治疗药物卡瑞丽珠单抗也属于PD-1抑制剂，另外还有进口的O药、K药、T药、I药等等，国产的诸如百济、信达、拓益等，每当提到免疫治疗，家属的第一反应都是高昂的治疗费用，会陷入选择困难，不知是否该为患者选择，担心钱砸进去了，但没有预期的效果，总是会不断的咨询我，想知道是否有办法预测免疫治疗能否起效。
在解答上述问题之前，我认为要先给各位家属明确两个概念，即有效率和治疗效果并不完全等同，我们常说的有效率实际上应该叫做客观缓解率，即ORR，指的是一段时间内（通常是一个月内）肿瘤缩小的概率，换句话说只要治疗后有缩小，就称为有效；至于部分家属关心的治疗效果，更多的则是指缩小程度，持续缩小时间，以及病人体感是否好转，而之所以要明确这两个概念，还是为了解答最初的那个问题：目前可以通过PD-L1表达，TMB以及MSI三个指标，来预测免疫治疗有效率的高低，但是具体效果还是因人而异，并无具体指标预测。
关于免疫治疗的有效率高低，可能很多家属都没有概念，我们先来看一组数字：免疫治疗单药（EGFR/ALK阴性）的各项临床研究中，如Checkmate-078研究（二线O药）中ORR为17%，Keynote-010研究(二线K药）ORR为18%，Keynote-042研究(一线K药）ORR为27%，SHR-1210-II-201研究（二线艾瑞卡）中ORR为18.5%等。可以看到EGFR/ALK阴性的整体人群中免疫治疗单药治疗的有效率基本只有20%上下，这个数字可能会让很多家属感到失望。
但不要着急，通过PD-L1表达，TMB以及MSI三个指标，是可以起到一定预测作用的。
KEYNOTE-024研究筛序了PD-L1表达高于50%的EGFR、ALK阴性人群，采用K药单药对比含铂化疗，结果K单药ORR接近44.8%，中位OS为26.3个月，约是化疗组的一倍，其他各款免疫治疗药物也有类似结果，PD-L1表达≥50%的人群，免疫治疗有效率显著提高。
TMB，肿瘤突变负荷，可以简单理解为基因单位长度内突变的数量，突变越多，TMB就越高，在KEYNOTE-158研究中发现，当TMB≥10，定义为TMB-H，研究纳入的患者按疾病类型包括小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肛门癌、阴道癌、神经内分泌瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、间皮瘤以及胆道癌共10个癌种中，总体的有效率为29%，且上述病人均为至少接受过一个化疗方案的二线病人，甚至多线病人，在后续探索性研究中，当TMB≥13时，ORR甚至达到37%，因此只要TMB-H，免疫治疗的有效率就是是可接受的，并且TMB越高，有效率也可能越高。
MSI，微卫星不稳定性，肠癌病人发生率相对高一些，其他癌种病人突变率相对较低，如NSCLC病人中约1%左右，但是美国FDA根据KEYNOTE-177研究结果：MSI-H的肠癌病人K药单药 ORR达到43.8%，高于化疗组，且中位PFS（无进展生存期，约等于所说耐药时间）16.5个月，约是化疗组一倍，因此批准了K药可用于MSI-H/dMMR的各类型肿瘤患者，意味着MSI-H的病人用免疫治疗有效率较高，收益较大。
因此，我们看到其实PD-L1表达、TMB、MSI三个指标都在一定程度上能够预测免疫治疗的有效率，若是评分高的病人，可以优先考虑免疫治疗，且三者之间互不影响，相互独立，满足任意一个，有效率基本都在40%以上，不过要强调一点，高表达只是有效率较高，推荐尝试，并不代表绝对有效，切记。
认识了这三个指标之后，病友们肯定会问，要做什么检测才能知道这三个指标的高低呢。
目前PD-L1表达检测的金标准是免疫组化法，必须使用组织标本检测，切记，如果有公司说可以用血做PD-L1表达的，可以直接PASS，并且因为PD-L1表达用的是免疫组化法，不同于基因检测的NGS二代测序，因此是可以单独做的且费用相对便宜，对于想尝试免疫治疗，想提前了解有效率情况的，但经济实力有限的，可考虑单独做PD-L1表达。
TMB与MSI，尤其是TMB，本身即相当于统计学概念，因此一般都需要做全基因检测，且目前公认需要300个基因以上的全基因套餐，才能较为准确的计算TMB值，接近金标准结果（因此如果遇到100个基因左右的套餐，注意避雷，因为这类套餐往往并不增加靶向用药机会，也不提供TMB信息，收益有限），如果组织标本充足且经济条件允许的病友，最佳的选择即是选择全基因检测，并加上PD-L1表达，这样一来，免疫治疗的三个主要预测指标就全部囊括了，另外现在一般公司的全基因套餐里都会附带免疫超进展基因检测，如MDM2、MDM4基因，若携带此类突变可能会有超进展风险，要提高警惕。
还有些病友也会表示，经济实在有限，想使用免疫治疗就已经很吃力了，没有余力可以去进行基因检测了，那怎么能够提高有效机会呢，其实也是有办法的，现在多个研究也表明免疫+化疗联合后，有效率会显著上升，甚至高于单独化疗组，并且与PD-L1表达高低无关，因此对于表达阴性，低表达，或者根本没检测的病友，可以考虑直接免疫+化疗一起使用，不过就不要纠结到底是免疫有效还是化疗起效了，毕竟肿瘤治疗过程中，只要缩小，只要能够控制病情，就比什么都强。
在解答上述问题之前，我认为要先给各位家属明确两个概念，即有效率和治疗效果并不完全等同，我们常说的有效率实际上应该叫做客观缓解率，即ORR，指的是一段时间内（通常是一个月内）肿瘤缩小的概率，换句话说只要治疗后有缩小，就称为有效；至于部分家属关心的治疗效果，更多的则是指缩小程度，持续缩小时间，以及病人体感是否好转，而之所以要明确这两个概念，还是为了解答最初的那个问题：目前可以通过PD-L1表达，TMB以及MSI三个指标，来预测免疫治疗有效率的高低，但是具体效果还是因人而异，并无具体指标预测。
关于免疫治疗的有效率高低，可能很多家属都没有概念，我们先来看一组数字：免疫治疗单药（EGFR/ALK阴性）的各项临床研究中，如Checkmate-078研究（二线O药）中ORR为17%，Keynote-010研究(二线K药）ORR为18%，Keynote-042研究(一线K药）ORR为27%，SHR-1210-II-201研究（二线艾瑞卡）中ORR为18.5%等。可以看到EGFR/ALK阴性的整体人群中免疫治疗单药治疗的有效率基本只有20%上下，这个数字可能会让很多家属感到失望。
但不要着急，通过PD-L1表达，TMB以及MSI三个指标，是可以起到一定预测作用的。
KEYNOTE-024研究筛序了PD-L1表达高于50%的EGFR、ALK阴性人群，采用K药单药对比含铂化疗，结果K单药ORR接近44.8%，中位OS为26.3个月，约是化疗组的一倍，其他各款免疫治疗药物也有类似结果，PD-L1表达≥50%的人群，免疫治疗有效率显著提高。
TMB，肿瘤突变负荷，可以简单理解为基因单位长度内突变的数量，突变越多，TMB就越高，在KEYNOTE-158研究中发现，当TMB≥10，定义为TMB-H，研究纳入的患者按疾病类型包括小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肛门癌、阴道癌、神经内分泌瘤、唾液腺癌、甲状腺癌、间皮瘤以及胆道癌共10个癌种中，总体的有效率为29%，且上述病人均为至少接受过一个化疗方案的二线病人，甚至多线病人，在后续探索性研究中，当TMB≥13时，ORR甚至达到37%，因此只要TMB-H，免疫治疗的有效率就是是可接受的，并且TMB越高，有效率也可能越高。
MSI，微卫星不稳定性，肠癌病人发生率相对高一些，其他癌种病人突变率相对较低，如NSCLC病人中约1%左右，但是美国FDA根据KEYNOTE-177研究结果：MSI-H的肠癌病人K药单药 ORR达到43.8%，高于化疗组，且中位PFS（无进展生存期，约等于所说耐药时间）16.5个月，约是化疗组一倍，因此批准了K药可用于MSI-H/dMMR的各类型肿瘤患者，意味着MSI-H的病人用免疫治疗有效率较高，收益较大。
因此，我们看到其实PD-L1表达、TMB、MSI三个指标都在一定程度上能够预测免疫治疗的有效率，若是评分高的病人，可以优先考虑免疫治疗，且三者之间互不影响，相互独立，满足任意一个，有效率基本都在40%以上，不过要强调一点，高表达只是有效率较高，推荐尝试，并不代表绝对有效，切记。
认识了这三个指标之后，病友们肯定会问，要做什么检测才能知道这三个指标的高低呢。
目前PD-L1表达检测的金标准是免疫组化法，必须使用组织标本检测，切记，如果有公司说可以用血做PD-L1表达的，可以直接PASS，并且因为PD-L1表达用的是免疫组化法，不同于基因检测的NGS二代测序，因此是可以单独做的且费用相对便宜，对于想尝试免疫治疗，想提前了解有效率情况的，但经济实力有限的，可考虑单独做PD-L1表达。
TMB与MSI，尤其是TMB，本身即相当于统计学概念，因此一般都需要做全基因检测，且目前公认需要300个基因以上的全基因套餐，才能较为准确的计算TMB值，接近金标准结果（因此如果遇到100个基因左右的套餐，注意避雷，因为这类套餐往往并不增加靶向用药机会，也不提供TMB信息，收益有限），如果组织标本充足且经济条件允许的病友，最佳的选择即是选择全基因检测，并加上PD-L1表达，这样一来，免疫治疗的三个主要预测指标就全部囊括了，另外现在一般公司的全基因套餐里都会附带免疫超进展基因检测，如MDM2、MDM4基因，若携带此类突变可能会有超进展风险，要提高警惕。
还有些病友也会表示，经济实在有限，想使用免疫治疗就已经很吃力了，没有余力可以去进行基因检测了，那怎么能够提高有效机会呢，其实也是有办法的，现在多个研究也表明免疫+化疗联合后，有效率会显著上升，甚至高于单独化疗组，并且与PD-L1表达高低无关，因此对于表达阴性，低表达，或者根本没检测的病友，可以考虑直接免疫+化疗一起使用，不过就不要纠结到底是免疫有效还是化疗起效了，毕竟肿瘤治疗过程中，只要缩小，只要能够控制病情，就比什么都强。
