关于德瓦鲁联合 GC 化疗的一些思考 1.0
以下内容仅为个人思考，请勿作为医疗推荐使用
英非凡是目前第一个 FDA 获批胆道癌的免疫药，联合吉西+顺铂的三期临床数据也已经公布。 虽然没有二期数据那么惊艳，但这可能是唯一一个有三期大样本数据的方案了。在临床实际 治疗中，如果再加上靶向、放疗等方案的联合，相信数据还将会攀升。本文的目的是谈一下 个人对于在这个联合方案中吉西+顺铂增敏德瓦鲁的思考。
1、吉西他滨
我们知道化疗药物是通过阻断癌细胞的分裂与增殖从而杀死癌细胞。癌细胞虽然同样是死 亡，但死亡的方式却不一样。很多化疗药物都未能诱导出我们所期望的“免疫原性”细胞死 亡。那么这样的化疗反而还对免疫系统进行了抑制。我们期待癌细胞的死亡方式是能够被 DC 细胞所识别，从而提呈抗原引发一系列的 T 细胞活化进而攻击肿瘤。
幸运的是在这个方案中用到的吉西他滨恰恰就是具有“免疫原性”的化疗药物。但不幸的是 吉西他滨也同时释放了“抑制”信号，来阻止 DC 细胞去激活免疫 T 细胞。也就是说吉西他 滨同时踏下了“油门”和“刹车”。
很神奇的是，研究者找到了一种很常见的消炎药塞莱昔布就可以让吉西他滨松开刹车。 这个结果是发表在《自然通讯》上的，下面的文献有兴趣的可以去再阅读原文。但需 要说明的是，这仅仅是一个发现，并没有经过临床实验。如果在刚好需要用到消炎药 的时候，那么西乐葆会是一个选项。
参考出处
1.K. Hayashi, et al.,Tipping the immunostimulatory and inhibitory DAMP balance to harness immunogenic
cell death, NATURE COMMUNICATIONS,2020; 2.网页链接 2、顺铂
铂类的毒性是比较大的，有很多减轻毒副作用的方法。在德瓦鲁联合 GC 这个方案中， 我个人思考觉得引入低剂量纳曲酮与顺铂联合使用，对肿瘤的发生有协同的抑制作用， 同时增强了对DNA合成和血管生成的抑制作用。并且低剂量纳曲酮联合顺铂可减轻顺 铂的毒性。
纳曲酮的抗肿瘤作用机制与抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。有很多关于纳曲酮的 研究文章，感兴趣的可以自行搜索阅读(点阅读有链接)。
另外，我们知道巨噬细胞在抗肿瘤作用中是一个典型的两面派。它可以向 M1 型和 M2 型转化，当是 M1 型时就起到抗肿瘤的作用，但如果是 M2 型就会促肿瘤。在文献中有 读到，研究者推测低剂量纳曲酮通过增加 M1 样巨噬细胞水平，激活 Bax/Bcl- 2/caspase-3/PARP 信号通路诱导凋亡，从而缩小肿瘤体积。
当然，这些都只是文献的研究发现，没有经过临床的验证。是否适合自己使用，请遵 医嘱。
3、关于多线失败后启用德瓦鲁+GC 方案的思考
这个方案的数据是基于未全身治疗的一线方案，但不少病友是失去这个机会的。多线 治疗失败后的各个方案都普遍数据很糟糕。这受到了很多方面因素的制约，在这些众 多因素中哪些是我们现阶段能改变的?我个人思考，除了自身体质状况恶化需要改善 外，还有就是自身体内免疫环境的变化。这种紊乱的免疫环境进一步遏制了新的免疫 药物起效。
肿瘤复发或晚期与一线治疗前是有很大区别的，这方面有大量的研究文献可以阅读， 各种观点和争论都很多。建议阅读。有些是可以操作，但绝大多数只停留在研究发现 阶段，很难帮到我们的治疗。参考一些临床试验特别是细胞回输这一类项目中，有一 个通行的预处理动作，就是清淋。
我知道的两种清淋方法，一个是用环磷酰胺，另一个是更猛一点的氟达拉滨+环磷酰 胺，再加白紫。其目的是通过化物增加大分子药物或细胞药物在肿瘤微环境的浸润性。 因为随着肿瘤的进化，肿瘤微环境逐渐变得更具免疫抑制性，通过这种操作对各类型 的先天性和适应性免疫细胞进行改造清除。这里可能会包括了:Tregs，髓源性抑制 细胞，巨噬细胞等。具体的机制我也不是太明白，但这种操作可能是目前唯一我们能 使用的了。
但问题出现了，使用了这些化物之后会发现体内白细胞尤其是淋巴细胞掉的非常厉害。 虽然我们理解其目的性，但如何再补充上新的有质量的淋巴细胞呢?这也是目前很困 惑的，有几种途径:
A. 补充日达仙，这是有效的。但对于长期使用日达仙的，会发现次数越多效果就 越不明显。曾经请教了几个医生，得出的结论是要循环补充。
B. 之前有看见病友分享尝试通过打升白针来配合免疫药物。但研究下去发现不对， 一则升白针主要是拉中性粒细胞而不是淋巴细胞。还有一点更麻烦，浸润于肿 瘤微环境的其它天然免疫细胞，如 NK
以下内容仅为个人思考，请勿作为医疗推荐使用
英非凡是目前第一个 FDA 获批胆道癌的免疫药，联合吉西+顺铂的三期临床数据也已经公布。 虽然没有二期数据那么惊艳，但这可能是唯一一个有三期大样本数据的方案了。在临床实际 治疗中，如果再加上靶向、放疗等方案的联合，相信数据还将会攀升。本文的目的是谈一下 个人对于在这个联合方案中吉西+顺铂增敏德瓦鲁的思考。
1、吉西他滨
我们知道化疗药物是通过阻断癌细胞的分裂与增殖从而杀死癌细胞。癌细胞虽然同样是死 亡，但死亡的方式却不一样。很多化疗药物都未能诱导出我们所期望的“免疫原性”细胞死 亡。那么这样的化疗反而还对免疫系统进行了抑制。我们期待癌细胞的死亡方式是能够被 DC 细胞所识别，从而提呈抗原引发一系列的 T 细胞活化进而攻击肿瘤。
幸运的是在这个方案中用到的吉西他滨恰恰就是具有“免疫原性”的化疗药物。但不幸的是 吉西他滨也同时释放了“抑制”信号，来阻止 DC 细胞去激活免疫 T 细胞。也就是说吉西他 滨同时踏下了“油门”和“刹车”。
很神奇的是，研究者找到了一种很常见的消炎药塞莱昔布就可以让吉西他滨松开刹车。 这个结果是发表在《自然通讯》上的，下面的文献有兴趣的可以去再阅读原文。但需 要说明的是，这仅仅是一个发现，并没有经过临床实验。如果在刚好需要用到消炎药 的时候，那么西乐葆会是一个选项。
参考出处
1.K. Hayashi, et al.,Tipping the immunostimulatory and inhibitory DAMP balance to harness immunogenic
cell death, NATURE COMMUNICATIONS,2020; 2.网页链接 2、顺铂
铂类的毒性是比较大的，有很多减轻毒副作用的方法。在德瓦鲁联合 GC 这个方案中， 我个人思考觉得引入低剂量纳曲酮与顺铂联合使用，对肿瘤的发生有协同的抑制作用， 同时增强了对DNA合成和血管生成的抑制作用。并且低剂量纳曲酮联合顺铂可减轻顺 铂的毒性。
纳曲酮的抗肿瘤作用机制与抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路有关。有很多关于纳曲酮的 研究文章，感兴趣的可以自行搜索阅读(点阅读有链接)。
另外，我们知道巨噬细胞在抗肿瘤作用中是一个典型的两面派。它可以向 M1 型和 M2 型转化，当是 M1 型时就起到抗肿瘤的作用，但如果是 M2 型就会促肿瘤。在文献中有 读到，研究者推测低剂量纳曲酮通过增加 M1 样巨噬细胞水平，激活 Bax/Bcl- 2/caspase-3/PARP 信号通路诱导凋亡，从而缩小肿瘤体积。
当然，这些都只是文献的研究发现，没有经过临床的验证。是否适合自己使用，请遵 医嘱。
3、关于多线失败后启用德瓦鲁+GC 方案的思考
这个方案的数据是基于未全身治疗的一线方案，但不少病友是失去这个机会的。多线 治疗失败后的各个方案都普遍数据很糟糕。这受到了很多方面因素的制约，在这些众 多因素中哪些是我们现阶段能改变的?我个人思考，除了自身体质状况恶化需要改善 外，还有就是自身体内免疫环境的变化。这种紊乱的免疫环境进一步遏制了新的免疫 药物起效。
肿瘤复发或晚期与一线治疗前是有很大区别的，这方面有大量的研究文献可以阅读， 各种观点和争论都很多。建议阅读。有些是可以操作，但绝大多数只停留在研究发现 阶段，很难帮到我们的治疗。参考一些临床试验特别是细胞回输这一类项目中，有一 个通行的预处理动作，就是清淋。
我知道的两种清淋方法，一个是用环磷酰胺，另一个是更猛一点的氟达拉滨+环磷酰 胺，再加白紫。其目的是通过化物增加大分子药物或细胞药物在肿瘤微环境的浸润性。 因为随着肿瘤的进化，肿瘤微环境逐渐变得更具免疫抑制性，通过这种操作对各类型 的先天性和适应性免疫细胞进行改造清除。这里可能会包括了:Tregs，髓源性抑制 细胞，巨噬细胞等。具体的机制我也不是太明白，但这种操作可能是目前唯一我们能 使用的了。
但问题出现了，使用了这些化物之后会发现体内白细胞尤其是淋巴细胞掉的非常厉害。 虽然我们理解其目的性，但如何再补充上新的有质量的淋巴细胞呢?这也是目前很困 惑的，有几种途径:
A. 补充日达仙，这是有效的。但对于长期使用日达仙的，会发现次数越多效果就 越不明显。曾经请教了几个医生，得出的结论是要循环补充。
B. 之前有看见病友分享尝试通过打升白针来配合免疫药物。但研究下去发现不对， 一则升白针主要是拉中性粒细胞而不是淋巴细胞。还有一点更麻烦，浸润于肿 瘤微环境的其它天然免疫细胞，如 NK
