研究人员确定了多囊肾病的基因治疗靶点
发表于：2022 年 9 月 15
达拉斯 - 2022 年 9 月 15 日 - UT 西南研究人员报告说，通过删除 microRNA 的结合位点来阻断 PKD1 和PKD2基因表达的抑制阻碍了常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 模型中肾囊肿的形成和生长。该研究结果发表在Nature Communications上，提出了一种有可能阻止或治愈 ADPKD 的基因治疗策略。
“25 年来，我们已经知道 ADPKD 是由PKD1或PKD2基因突变引起的。然而，不存在针对这些根本原因的治疗策略，” UTSW肾脏病学部内科副教授、该论文的通讯作者Vishal Patel医学博士说。
ADPKD 是最常见的人类遗传病之一，也是肾衰竭最常见的遗传原因，估计影响全球 1250 万人。ADPKD 是一种遗传性疾病，患者通常会遗传一个PKD1（或PKD2 ）突变拷贝和一个正常拷贝。这种疾病的特点是经常形成许多充满液体的小囊，称为肾囊肿，据信当PKD1或PKD2的水平低于临界阈值时就会形成肾囊肿。当基因的正常拷贝不能产生足够的蛋白质 Polycystin-1/Polycystin-2 时，就会发生这种情况。
此图像显示了 ADPKD 小鼠模型（左）的严重囊性肾脏。 删除 PKD1 miR-17 结合位点可显着减少囊肿生长（右）。 黄色表示肾脏集合管，蓝色表示细胞核。
此图像显示了 ADPKD 小鼠模型（左）的严重囊性肾脏。删除 PKD1 miR-17 结合位点可显着减少囊肿生长（右）。黄色表示肾脏集合管，蓝色表示细胞核。
蛋白质由基因的信使核糖核酸 (mRNA) 产生（或翻译）。在 mRNA 链的一端是一个代码区域，有助于保护它免受降解，但也可以控制蛋白质的生成量。微小 RNA 与 mRNA 代码区域的结合可以阻断翻译，从而导致产生较少的蛋白质。
PKD1包含 miR-17 的结合位点，miR-17 是一种在 ADPKD 模型中高表达和活跃的 microRNA。因此，Patel 博士和他的同事询问阻断 miR-17 与PKD1的结合是否可以防止肾囊肿的形成。
研究人员从细胞培养物和 ADPKD 小鼠模型中的PKD1 mRNA 中删除了 miR-17 结合位点。他们的结果表明，结合位点的缺失增加了 mRNA 链的稳定性，提高了 Polycystin-1 水平，并减少了肾囊肿的生长。此外，该小组发现，在囊肿形成后用抗 miR-17 药物阻断 miR-17 与PKD1 mRNA 的结合也会减少囊肿的生长，表明这种相互作用可能是多囊肾病 (PKD) 治疗的一个有希望的靶点。
“有许多遗传条件，致病基因的一个拷贝发生突变，但另一个拷贝仍然正常。我们利用剩余正常拷贝的方法可能适用于除 PKD 之外的许多其他疾病，”Patel 博士说。
UT Southwestern 于 2016 年开设了 PKD 和遗传性肾病诊所，由UTSW 肾脏科内科助理教授Ronak Lakhia 医学博士共同领导。Lakhia 博士与 Patel 实验室的博士后研究员 Harini Ramalingam 博士是这项研究的共同第一作者。UTSW PKD 诊所现在是德克萨斯州最大的此类诊所，Lakhia 博士说，作为创新临床试验的场所获得了认可。
为这项研究做出贡献的其他研究人员包括来自 UTSW 的 Patricia Cobo-Stark、Laurence Biggers、Andrea Flaten 和 Jesus Alvarez；Chun-Mien Chang、Tania Valencia、Darren P. Wallace 和 Edmund C. Lee。
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (R01DK102572) 和国防部 (D01 W81XWH1810673) 的资助。Patel 博士拥有涉及抗 miR-17 治疗 ADPKD 的专利，并担任论文中披露的 Regulus Therapeutics 和其他公司的科学顾问。
关于 UT 西南医学中心
UT Southwestern 是美国首屈一指的学术医学中心之一，将开创性的生物医学研究与卓越的临床护理和教育相结合。该机构的教员获得了六项诺贝尔奖，其中包括 26 名美国国家科学院院士、UT Southwestern 的医生在 80 多个专科为超过 100,000 名住院患者提供护理，超过 360,000 例急诊室病例，每年监督近 400 万次门诊就诊。
版权所有 2021.德克萨斯大学西南医学中心
哈利海因斯大道5323 号。,德克萨斯州 达拉斯75390 电话 214-648-3111
UT西南医学中心
发表于：2022 年 9 月 15
达拉斯 - 2022 年 9 月 15 日 - UT 西南研究人员报告说，通过删除 microRNA 的结合位点来阻断 PKD1 和PKD2基因表达的抑制阻碍了常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 模型中肾囊肿的形成和生长。该研究结果发表在Nature Communications上，提出了一种有可能阻止或治愈 ADPKD 的基因治疗策略。
“25 年来，我们已经知道 ADPKD 是由PKD1或PKD2基因突变引起的。然而，不存在针对这些根本原因的治疗策略，” UTSW肾脏病学部内科副教授、该论文的通讯作者Vishal Patel医学博士说。
ADPKD 是最常见的人类遗传病之一，也是肾衰竭最常见的遗传原因，估计影响全球 1250 万人。ADPKD 是一种遗传性疾病，患者通常会遗传一个PKD1（或PKD2 ）突变拷贝和一个正常拷贝。这种疾病的特点是经常形成许多充满液体的小囊，称为肾囊肿，据信当PKD1或PKD2的水平低于临界阈值时就会形成肾囊肿。当基因的正常拷贝不能产生足够的蛋白质 Polycystin-1/Polycystin-2 时，就会发生这种情况。
此图像显示了 ADPKD 小鼠模型（左）的严重囊性肾脏。 删除 PKD1 miR-17 结合位点可显着减少囊肿生长（右）。 黄色表示肾脏集合管，蓝色表示细胞核。
此图像显示了 ADPKD 小鼠模型（左）的严重囊性肾脏。删除 PKD1 miR-17 结合位点可显着减少囊肿生长（右）。黄色表示肾脏集合管，蓝色表示细胞核。
蛋白质由基因的信使核糖核酸 (mRNA) 产生（或翻译）。在 mRNA 链的一端是一个代码区域，有助于保护它免受降解，但也可以控制蛋白质的生成量。微小 RNA 与 mRNA 代码区域的结合可以阻断翻译，从而导致产生较少的蛋白质。
PKD1包含 miR-17 的结合位点，miR-17 是一种在 ADPKD 模型中高表达和活跃的 microRNA。因此，Patel 博士和他的同事询问阻断 miR-17 与PKD1的结合是否可以防止肾囊肿的形成。
研究人员从细胞培养物和 ADPKD 小鼠模型中的PKD1 mRNA 中删除了 miR-17 结合位点。他们的结果表明，结合位点的缺失增加了 mRNA 链的稳定性，提高了 Polycystin-1 水平，并减少了肾囊肿的生长。此外，该小组发现，在囊肿形成后用抗 miR-17 药物阻断 miR-17 与PKD1 mRNA 的结合也会减少囊肿的生长，表明这种相互作用可能是多囊肾病 (PKD) 治疗的一个有希望的靶点。
“有许多遗传条件，致病基因的一个拷贝发生突变，但另一个拷贝仍然正常。我们利用剩余正常拷贝的方法可能适用于除 PKD 之外的许多其他疾病，”Patel 博士说。
UT Southwestern 于 2016 年开设了 PKD 和遗传性肾病诊所，由UTSW 肾脏科内科助理教授Ronak Lakhia 医学博士共同领导。Lakhia 博士与 Patel 实验室的博士后研究员 Harini Ramalingam 博士是这项研究的共同第一作者。UTSW PKD 诊所现在是德克萨斯州最大的此类诊所，Lakhia 博士说，作为创新临床试验的场所获得了认可。
为这项研究做出贡献的其他研究人员包括来自 UTSW 的 Patricia Cobo-Stark、Laurence Biggers、Andrea Flaten 和 Jesus Alvarez；Chun-Mien Chang、Tania Valencia、Darren P. Wallace 和 Edmund C. Lee。
这项工作得到了美国国立卫生研究院 (R01DK102572) 和国防部 (D01 W81XWH1810673) 的资助。Patel 博士拥有涉及抗 miR-17 治疗 ADPKD 的专利，并担任论文中披露的 Regulus Therapeutics 和其他公司的科学顾问。
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UT Southwestern 是美国首屈一指的学术医学中心之一，将开创性的生物医学研究与卓越的临床护理和教育相结合。该机构的教员获得了六项诺贝尔奖，其中包括 26 名美国国家科学院院士、UT Southwestern 的医生在 80 多个专科为超过 100,000 名住院患者提供护理，超过 360,000 例急诊室病例，每年监督近 400 万次门诊就诊。
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