Cell：10年谜团终破解！揭示乙肝病毒在肝细胞中建立感染机制，为彻底消除乙肝奠定良好基础
十年来，一个生物学问题一直困扰了人们，即HBV如何能够在肝细胞中建立感染。如今由来自纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）、威尔康奈尔医学院和洛克菲勒大学的一个研究团队领导的一项新的研究发现了HBV的一个漏洞，为新的治疗方法打开了大门。该研究由MSK的化学生物学家Yael David博士、威尔康奈尔医学院的肝病学家和病毒学家Robert Schwartz博士和洛克菲勒大学的Viviana Risca博士合作领导。
具体而言，他们在实验室中利用一种已经在抗癌临床试验中使用的化合物成功地破坏了HBV感染人类肝细胞的能力，为动物模型研究和潜在药物开发奠定了基础。相关研究结果于2025年2月20日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A nucleosome switch primes Hepatitis B Virus infection”。
作为HBV的一个关键基因，X基因编码一种名为X的蛋白。这种蛋白对于HBV在宿主细胞中建立生产性感染及表达自身的病毒基因至关重要。然而，X基因本身是在HBV基因组内编码的。那么，这种病毒如何产生足够的X蛋白来驱动病毒基因表达并建立感染？
此外，编码蛋白X的基因被认为是HBV的致癌基因。这是因为蛋白X会降解宿主中与DNA修复有关的蛋白。这不仅阻止了宿主沉默X蛋白的活性，而且受HBV感染的肝细胞也更有可能积累多年甚至几十年来积累的DNA错误，从而导致肝癌的发展。
Risca博士说，“传统观点认为，将基因的DNA包装到核小体中会阻断或减缓细胞读取该基因以制造功能性蛋白（如蛋白X）的能力。但在像人类这样的复杂生物和感染我们的病毒中，基因调控并不总是那么简单。核小体在DNA上的存在和定位对于指导细胞复合物转录某些基因非常重要。我们发现，对于编码蛋白X的HBV基因来说，HBV基因组上核小体的存在对于产生功能性蛋白X的RNA转录是必需的。”
确定一种有前景的抗HBV候选药物
这一发现为理解X基因是如何调节的以及HBV感染是如何建立的打开了大门。此外，研究团队很高兴发现了一个潜在的治疗机会：如果可以破坏这些染色质结构的形成，那么就可以破坏HBV病毒开始和维持感染的能力。
他们测试了五种已知会损害染色质形成的小分子化合物。只有一种小分子化合物阻断了受到HBV感染的肝细胞中蛋白X的产生。它是一种名为CBL137的抗癌候选药物。
重要的是，它在极低的浓度下发挥作用，比癌症临床试验中招募的参与者小很多倍，而且使用的剂量只影响HBV，而不影响人体细胞。如果这些结果通过进一步的研究得到证实，他们乐观地认为，这种方法可能首次用于治疗慢性HBV感染，因此可能是一种潜在的治愈方法。
研究团队指出，CBL137可能同样适用于靶向或研究其他病毒DNA可与宿主组蛋白形成染色质的DNA病毒，如疱疹病毒和乳头瘤病毒。
为了进一步将他们的研究结果推广到潜在的临床试验，下一步将是在动物模型中研究CBL137的安全性和有效性，尽管由于HBV可以感染的物种范围狭窄，这样的研究是有限的。