天启六年（1626年）夏天，京师爆发大水，江北、山东出现了旱灾和蝗灾。当年秋天，江北又发大水，河南出现蝗灾。大江南北，民不聊生；朝廷内外，危机四伏。

兄终弟及
天启七年（1627年）八月，朱由校在客氏、魏忠贤等人的陪同下，到西苑游船戏耍。在桥北浅水处大船上饮酒。又与王体乾、魏忠贤及两名亲信小太监去深水处泛小舟荡漾，却被一阵狂风刮翻了小船，不小心跌入水中，差点被淹死。虽被人救起，经过这次惊吓，却落下了病根，多方医治无效，身体每况愈下。尚书霍维华进献一种“仙药”，名叫灵露饮，说服后能立竿见影，健身长寿。朱由校依言饮用，果然清甜可口，便日日服用。饮用几个月后，竟得了臌胀病，逐渐浑身水肿，卧床不起。

八月，朱由校在乾清宫召见内阁大臣、科道诸臣，下招说魏忠贤、王体乾对皇帝忠心耿耿可以用来商议国家大事。并且封魏忠贤的侄字魏良栋为东安侯。[18] 朱由校预感到自己来日不多，便召五弟信王朱由检入卧室，说：“来，吾弟当为尧舜。”命他继位，次日，召见内阁大臣黄立极，说：“昨天召见了信王，朕心甚悦，身体觉得稍微好些了。”八月十一日，朱由校驾崩于乾清宫。信王朱由检随即登基，年号崇祯。同年十月，上尊谥达天阐道敦孝笃友章文襄武靖穆庄勤悊皇帝，庙号熹宗，葬于十三陵之德陵。十一月，朱由检抓准时机铲除了魏忠贤的羽翼，然后一纸诏书，贬魏忠贤凤阳守陵，旋之下令逮治。在其自缢而死后，下令磔尸于河间。此后，将阉党二百六十余人。并且平反冤狱，重新启用天启年间被罢黜的官员。

为政举措
政治方面
重用东林党
朱由校即位之初，东林党势力较大，公正盈朝。杨涟、左光斗、赵南星、高攀龙，许多正直之士在朝中担任重要职务，方从哲等奸臣已逐渐被排挤出去，吏制稍显清明。由于杨涟等人在帮助朱由校即位时出了很大的力气，因此，朱由校对这些东林党人也是非常信任，言听计从。[19] 在东林党人的辅佐下，朱由校在位初期他迅速提拔孙承宗、袁可立、袁崇焕等人防边。

宠信宦官
朱由校对乳母客氏和魏忠贤比较重用。魏忠贤原为一市井无赖，大字不识，却善于钻营，很快攀上了大太监王安的关系，并结识了当时还是皇太孙的朱由校。朱由校继位后，他的地位自然直线上升，升任司礼秉笔太监。客氏是天启帝皇帝的奶妈，其奸诈而贪权，客魏两人很快结成了同盟，成为了后宫不可一世的力量。

一方面，魏忠贤引诱朱由校玩乐，使朱由校整日沉浸在木工活之中。另一方面，魏忠贤与朝堂上的一些文臣如崔呈秀之流相勾结，排挤东林党人，逐渐掌握了内阁和六部。魏忠贤常常趁朱由校在专心制作木器时启奏，这时朱由校总是厌烦地说：“朕知道了，你去照章办理就是了。”魏忠贤据此滥行赐赏，大施刑罚，造成空前的宦官专政。天启五、六年间，屡兴大狱，诬杀东林党人杨涟、左光斗、魏大中等，并毁天下东林书院。凡正直的大臣，都被以东林党的罪名惨遭横祸，东林党人被贬、被杀不计其数，其中最著名的当属杨涟、左光斗为首的东林六君子。

外交方面
朱由校在澳门问题上态度强硬，还与荷兰殖民者两次在澎湖交战，并且获胜。天启四年（1624年），朱由校派游击张焘，往澳门向波加劳铸炮厂购买大炮4门，由葡炮手若翰哥里亚护送赴北京，因试炮失事，若翰哥里亚被炸身亡，葬于北京西便门青龙桥。[21]