原帖里的朋友，可以暂时先到这里。私信没法回复。

克罗恩病简易知识包
1.克罗恩病是一种炎症性疾病，不是致命性疾病，网络上什么寿命10年之类的言论完全失实。根据很多相关研究，克罗恩病患者预期寿命与常人无异。
2.克罗恩病目前病因未明，但主流观点认为是遗传（易感性，不是遗传病）、免疫和环境因素共同作用所致。部分研究认为微生物因素是其中重要的发病机制，甚至是主导因素[1][2]。比较著名的是MAP（副结核分支杆菌）理论、AIEC（粘附性侵入性大肠杆菌）理论和肠道菌群理论，这三个理论目前均有药物进行临床试验。随着相关研究和实验的进展，未来甚至短期内克罗恩的病因可能就会明朗起来。
3.克罗恩病症状个性化比较突出，虽然可以覆盖从口腔到肛门的全消化道，但多数集中在回肠末端和升结肠。有研究也认为，克罗恩病应该分型，不同类型的克罗恩病可能驱动因素并不一致，比如孤立结肠型与回肠型、回结肠型在治疗上就有一定差异。
4.克罗恩病与溃疡性结肠炎虽然都是炎症性肠病，但它们不是同一种病。克罗恩病好发于回末、升结肠，并且是跳跃式分布；溃疡性结肠炎是集中在直肠、乙状结肠、降结肠等结肠后半部分，并且连续分布。克罗恩病不仅粘膜层有炎症反应，更重要的是存在粘膜下层的病变。克罗恩病与溃疡性结肠炎在治疗上也有一定差别。综合相关研究来看，二者的驱动机制很可能存在根本不同。
5.克罗恩病的主要并发症：肠道梗阻（狭窄）、肠瘘（肛瘘）。肠外表现一般危险性不高。梗阻问题主要是肠道狭窄所导致，炎性狭窄相对好处理，纤维化目前较为困难。但近年来的研究，对于肠道纤维化也取得了很多的成果，纤维化不可逆的现状有望在未来推翻[3]。肠瘘（肛瘘）通过生物制剂等药物的治疗部分可以取得很好的效果。据相关文献显示，高压氧对肛瘘也有一定的疗效（神奇吧）。
6.目前所有药物不能保证100%有效，也都存在失效风险。生物制剂方面的缓解率，由于研究文献不同，一般集中在30%-70%之间波动。抗生素利福昔明、环丙沙星等据部分研究显示，短期内也有一定的缓解率，比如对中度患者利福昔明800mg组的12周缓解率就达到62%[4][5]。但它们失效太快，副作用和耐药性问题都比较突出，目前不是主流选择。
7.克罗恩病的遗传特点。克罗恩病不是遗传病。根据相关研究，特别是一级亲属研究来看，克罗恩病遗传风险是易感性，这只是发病条件之一，并不是充分条件。据部分研究显示，易感群体中的发病概率只有1.5%左右，并且不排除其中共同生活的共有环境因素[6]。
8.克罗恩病中的环境因素。据不同研究显示，环境因素特别是微生物方面在克罗恩发病中有着重要影响。超加工食物、添加剂会破坏肠道屏障；AIEC等致病菌会诱发炎症以及纤维化等问题[7][8][9]。
9.克罗恩病的饮食管理。目前，没有研究确认通过饮食的方法可以治疗克罗恩病，但部分研究显示一些饮食方案可以帮助维持缓解，起到一定的辅助治疗作用，主要包括SCD饮食、CDED饮食、地中海饮食等等[10]。个人认为，无论何种饮食，最基础的都是天然饮食，也就是排除所有的化学添加剂，尽可能保护好已经脆弱的肠道屏障。为了减少入口的细菌负荷，可以采用白开水刷牙，少吃生食、多吃熟食。
10.行为管理。克罗恩患者应保持良好的休息习惯，早睡早起，给身体特别是肠道一个充分的自我恢复时间和条件。适当的进行体育锻炼，增强身体免疫力。根据QBECO SSI的2期临床试验，激发免疫也是可以治疗克罗恩病的，并且效果不亚于甚至超过生物制剂[11]。禁烟，包括二手烟。尽量戒酒，避免风险。
部分参考文献
[1]P Rutgeerts, K Goboes, M Peeters, M Hiele, F Penninckx, R Aerts, R Kerremans, G Vantrappen.Effect of faecal stream diversion on recurrence of Crohn's disease in the neoterminal ileum[J].Lancet.1991 Sep 28;338(8770):771-774
[2]Grégoire Chevalier, Arnaud Laveissière, Guillaume Desachy, Nicolas Barnich.Blockage of bacterial FimH prevents mucosal inflammation associated with Crohn’s disease[J].Microbiome.2021 Aug 23;9(1):176.
[3]Hon Wai Koon.A NOVEL ORALLY ACTIVE METABOLITE REVERSES CROHN'S DISEASE-ASSOCIATED INTESTINAL FIBROSIS[J].Inflammatory Bowel Diseases.2022(02):S61-S62
[4]Anca Olivia Jigaranu, Otilia Nedelciuc, Andreea Blaj, Mircea Badea, Catalina Mihai, Mircea Diculescu, Cristina Cijevschi-Prelipcean.Is rifaximin effective in maintaining remission in Crohn's disease?[J].Digestive Diseases.2014;32(4):378-83
[5]Cosimo Prantera, Herbert Lochs, Maria Grimaldi, Silvio Danese, Maria Lia Scribano, Paolo Gionchetti, Retic Study Group (Rifaximin-Eir Treatment in Crohn's Disease).Rifaximin-extended intestinal release induces remission in patients with moderately active Crohn's disease[J].Gastroenterology
. 2012 Mar;142(3):473-481.
[6]Sun-Ho Lee,Williams Turpin,Osvaldo Espin-Garcia…….Anti-Microbial Antibody Response is Associated With Future
Onset of Crohn’s Disease Independent of Biomarkers of Altered
Gut Barrier Function, Subclinical Inflammation, and Genetic Risk[J].Gastroenterology 2021;161:1540–1551.
[7]Chun-Han Lo,Neha Khandpur,Sinara Laurini Rossato…….Ultra-processed foods and risk of Crohn's disease and ulcerative colitis: a prospective cohort study[J].Clinical Gastroenterology and Hepatology 2022;20:e1323–e1337.
[8]Nicole L Mancini, Sruthi Rajeev, Timothy S Jayme…….Crohn’s disease pathobiont adherent-invasive E. coli disrupts epithelial mitochondrial networks with implications for gut permeability[J].Cell Mol Gastroenterol Hepatol.2021;11(2):551-571.
[9]Melissa Ellermann, Raad Z Gharaibeh, Laura Fulbright…….Yersiniabactin-Producing Adherent/Invasive Escherichia coli Promotes Inflammation-Associated Fibrosis in Gnotobiotic Il10 -/- Mice[J].Infect Immun.2019 Oct 18;87(11):e00587-19.
[10]James D Lewis, Robert S Sandler, Carol Brotherton…….A Randomized Trial Comparing the Specific Carbohydrate Diet to a Mediterranean Diet in Adults with Crohn's Disease[J].Gastroenterology
. 2021 Sep;161(3):837-852.
[11] QBECO SSI 官网实验结果
https://www.quibd.com/clinical-trial-experience-in-crohns-disease/

关于AIEC理论的综述
AIEC，adherent-invasive E. coli（粘附性侵入性大肠杆菌）的简称，一些学者认为AIEC在克罗恩发病机制中有着重要作用。从pubmed检索发现，2000年以来关于AIEC的研究达到326篇，并呈现逐年递增趋势。目前，AIEC的研究已经进入临床药物开发阶段，两个候选药物EB8018（tak-018，武田投资）已经完成2a临床试验用药，今年12月29日完成实验；Ecoactive（噬菌体）2019年启动，1、2期合并临床预计2023年出结果。
具体研究要点如下：
1.检出率
不同的研究，AIEC的检出率不同，浮动空间在30%-70%左右，但多数相关研究认为AIEC好发于回肠特别是回末处。根据《Association of Adherent-invasive Escherichia coli with severe Gut Mucosal dysbiosis in Hong Kong Chinese population with Crohn's disease》文献显示，在60名香港中国CD患者和56名健康受试者的回肠组织中评估中，CD患者的检出率明显高于对照组（30%对7.1%）。
根据《Role of adherent and invasive Escherichia coli in Crohn's disease: lessons from the postoperative recurrence model》（被欧洲克罗恩大会ECCO收录）显示，在手术前后有AIEC检测阳性史的比例为43.7%，两次检测均发现的只有5%。这就说明，AIEC的检测检出率还是比较低的，技术上可靠性不高。
目前，根据相关实验、研究看，AIEC的检测主要靠观察菌株活动情况，缺乏直接的DNA识别类的技术手段。因此，部分研究认为AIEC在克罗恩患者中的实际存在率达到70%以上，并且主要分布在回肠。
2.特性
AIEC作为一个与克罗恩病存在较大潜在关联性的细菌，其致病性较为明显。
（1）驱动炎症。《Crohn’s disease pathobiont adherent-invasive E. coli disrupts epithelial mitochondrial networks with implications for gut permeability》指出，AIEC可以破坏肠道屏障，诱发一系列炎症。
（2）纤维化。《Adherent invasive Escherichia coli (AIEC) strain LF82, but not Candida albicans, plays a profibrogenic role in the intestine》指出，AIEC会促进肠道纤维化。《Flagellin-mediated activation of IL-33-ST2 signaling by a pathobiont promotes intestinal fibrosis》通过小鼠实验，也认为AIEC可以促进纤维化。《Yersiniabactin-Producing Adherent/Invasive Escherichia coli Promotes Inflammation-Associated Fibrosis in Gnotobiotic Il10 -/- Mice》通过小鼠实验也证明了AIEC可以促进肠道纤维化，并且它进一步的证明在针对AIEC进行一定的处理后，可以消除（abrogated）纤维化。
（3）自保护机制。AIEC在肠道中生存能力极强，并且可以在巨噬细胞内生存、复制。《Replication of Crohn's disease-associated AIEC within macrophages is dependent on TNF-α secretion》指出，受感染的巨噬细胞释放的TNF-α的数量与巨噬细胞内AIEC细菌的负荷及其细胞内复制有关。AIEC细菌使用TNF-α作为特洛伊木马来确保其细胞内复制，因为AIEC细菌在巨噬细胞内的复制诱导TNF-α的释放，从而增加AIEC的巨噬细胞内复制。
（4）诱发机制。根据部分研究显示，AIEC不仅存在于克罗恩患者的肠道患处粘膜中，还存在于无症状的部分粘膜中。这是否意味着它的诱发症状甚至疾病，还需要一定的条件，比如数量负荷、毒性等等？那么这是否也能解释为何克罗恩患者手术后会存在高复发率的问题，比如在未切除的肠道内实际上留存了AIEC菌株。相反，早期患者切除后，由于切得比较干净，没有留存菌株，导致其复发率较低？
（5）AIEC具有很强的耐药性，抗生素短期内容易失效。
3.药物关联性
根据上面的《Replication of Crohn's disease-associated AIEC within macrophages is dependent on TNF-α secretion》一文可以看出，AIEC可以利用TNF-α的分泌来促进自身成长，并反过来进一步刺激它的分泌，形成恶性循环。《Anti-TNF agents restrict adherent-invasive Escherichia coli replication within macrophages through modulation of chitinase 3-like 1 in patients with Crohn's disease》指出，接受抗TNF-α治疗的患者AIEC的生存率较低，说明类克等抗TNF-α药物可以抑制AIEC在巨噬细胞内的复制。————这是否意味着类克、阿达木可能存在另一种作用机制？？这里我们大胆猜想，类克、阿达木对克罗恩肛瘘的效果会不会也是源于此处？
QBECO SSI是加拿大Qu公司研发的一款IBD治疗新型药物，其作用机制是以灭活大肠杆菌为引，通过激发免疫来治疗。在它的2期实验中，45%的患者（其中60%是生物制剂失败的难治型）在16周缓解，30%有内镜反应（《Interim analysis of a Phase 2 study of QBECO SSI for the induction and maintenance of clinical and endoscopic remission in subjects with Moderate to Severe Crohn’s Disease》，并发布于2021年欧洲克罗恩大会）。在该公司之前做的一般实验中，没有使用过生物制剂的患者，缓解率达到64%。这种不亚于生物制剂的效果是否说明了微生物在克罗恩发病中的潜在作用？而在该款药物的前期共情实验中，有2名患者达到了6年（只统计到6年）无药缓解的程度。
4.直接治疗证据
目前，针对AIEC的直接治疗证据，只有今年3月份enterome公司部分研究人员在文献中透露的EB8018的1b实验情况。该实验参与者只有8人，而且时间比较短，13天，只是印证安全性。但也是全球首个针对AIEC进行的克罗恩患者实验，其结果也值得分析。
在EB8018服用13天后，血液中的炎症指标IL-10有了明显的下降，在实验结束时，IL23、MIP下降了四分之一。对比而言，粪便炎症指标下降最为明显，IL6下降30%、TNF下降31%、IL1下降42%、钙卫蛋白下降46%，而在用药结束的一段时间后，除了钙卫蛋白小幅回升，其余指标继续下降。
该文献也提及，由于实验时间比较短，在当期并未发现患者在症状上的改变，并且药物用量为1500mg，而2A实验增加到3000mg。但这个结果是否能够说明AIEC靶向的潜力并不能确定。目前，该药的2A实验已经完成用药，处于观察期。
《Blockage of bacterial FimH prevents mucosal inflammation associated with Crohn's disease》一文也是enterome公司研究者和美国研究人员进行的分析，其相关数据资料就是来源于该公司。其中对于fimh靶向进行了较为深入的阐述，并且将AIEC扩展为AIECS。该研究提示，表达fimh的一类细菌，具有粘附性侵入性的特征可能是诱发克罗恩的重要因素，而并不仅仅是粘附性侵入性大肠杆菌。
5.小结
作为患者，我们查阅了很多关于AIEC的资料，虽然相关的研究可以构成一个解释链，但却无法形成一个可以充分自洽的证据链。不过，AIEC作为一个重要方向，应该得到一定的关注，然而很遗憾，在国外研究不断增加的同时，国内关于这个领域的研究极少。
我们大胆假设，即便AIEC并不是克罗恩的主要致病原因，但却可能是并发症特别是狭窄问题的主要驱动因素。如果我们能够解决AIEC，将克罗恩的并发症化解掉，那么这个病也就不算什么了。

大家不要给我发私信哈，没法回复啊

Vill-hCEACAM6，一种新的AIEC定植小鼠模型，用于评估克罗恩病的微生物群靶向策略
本文研究了粘附侵袭性大肠杆菌（AIEC）在克罗恩病（CD）肠道炎症诱导/慢性过程中的作用。回肠上皮糖蛋白CEACAM6的过度表达有利于AIEC肠道的建立。我们建立了一个名为“Vill-hCC6”的转基因小鼠模型，其中人类CEACAM6基因受绒毛蛋白启动子控制，在小肠中调节表达。我们证明，CEACAM6在小肠粘膜中强烈表达，并与肠细胞刷状缘显示的许多糖基化相关。在体外，CEACAM6的表达增强了AIEC肠细胞的相互作用，并且需要存在细菌粘附因子FimH。最后，与野生型小鼠相比，AIEC细菌在Vill-hCC6小鼠的回肠粘膜中以FimH依赖性方式优先存活。这一临床前模型为AIEC致病生物的机制研究开辟了新的视角，并为评估消除植入回肠粘膜中的AIEC的新策略（如噬菌体、抑制和/或抗毒性分子）的有效性，或基于CRISPR的针对AIEC细菌毒力或适应因子的策略提供了一个有价值的工具。
注解：一篇关于AIEC的研究文献，其中提到的fimh就是新药EB8018的靶向。他们提到了AIEC的存在依赖于FIMH

Escherichia coli bacteria associated with Crohn's disease persist within phagolysosomes
与克罗恩病相关的大肠杆菌在吞噬体内持续存在
要点：
1.营养不良促进克罗恩病患者巨噬细胞中病原体的富集。
2.LF82病原体在吞噬体中存活，并形成受生物膜保护的群落。
3.感染期间，许多LF82持续存在于吞噬小体中。
4.持久性和生物膜保护解释了巨噬细胞的长期定植。

Nature：一种上皮内淋巴细胞分泌的效应因子，或为克罗恩病治疗带来新希望
①利用上皮内淋巴细胞（IEL）与小肠类器官共培养系统，结合小鼠模型实验，发现γδ IEL通过分泌细胞凋亡抑制因子5（API5），促进克罗恩病（CD）相关Atg16l1缺陷的潘氏细胞生存；
②鼠诺如病毒等病原体感染可通过抑制API5分泌，削弱γδ IEL对潘氏细胞和肠道类器官的保护作用；
③在小鼠模型和表达CD相关ATG16L1突变的人肠道类器官中，重组API5治疗可保护潘氏细胞，抵抗ATG16L1缺陷的有害影响，改善对肠炎损伤的易感性；
④CD患者肠隐窝周的API5+ γδ IEL减少。
https://www.mr-gut.cn/papers/read/1085012909
热心肠研究院的一篇文献翻译。该网站是我经常看的资料库，他们会定期翻译一些关于肠道领域的文献，虽然数量少一些，时效会延迟1-2周，但也是很有价值的。缺少外语基础的朋友，可以到这里查看资料。

近期关于克罗恩领域的基础性、新质研究并不多，主要的新机制药物临床试验集中在未来半年内结束。这将是克罗恩治疗领域一个关键时期，希望能够迈过这座大山，迎来决胜曙光。感谢那些参与这些试验的患者勇士们，无论成功与否，他们都是勇敢的探路者。

最新消息：EB8018的2A实验，已于8月25日提前结束，数据结果敬请期待。注：之前预期12月底结束，但提前结束了。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03943446?cond=TAK-018&draw=2&rank=1

消息：ecoactive（噬菌体）初步研究完成，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03808103?cond=ecoactive&draw=2&rank=1。它与EB8018靶向接近，都是微生物细菌，但机制不同。等待后续试验结果。ecoactive虽然初步研究完成，但还在继续招募。

anti-MAP疫苗（注：MAP为副结核分支杆菌）预计下个月完成1B患者实验，结果预计将在6个月内披露。三组实验集中完成，将会让我们进一步认识克罗恩病。

抗真菌治疗实验已经启动，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05049525?cond=Terbinafine+crohn&draw=1&rank=1。真菌虽然不是克罗恩领域的主流研究，但也不能忽视。这个实验弥补了真菌领域的不足。后续结果还是值得关注的。当然，如果前面三个实验有一个成功了，这个实验的价值就会大幅降低。

总结一下：近期即将完成的克罗恩治疗领域五大微生物组临床实验
1.EB8018（tak-018）靶向fimh抗粘附拮抗剂，法国enterome公司研发、武田战略投资。8月提前终止2期实验，预计2023年上半年公布实验结果。终止原因是实验条件过于苛刻无法招满人数，要求手术后3天内的患者并完全停止其他所有药物，具有揭露克罗恩病因的潜力。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03943446
2.ecoactive噬菌体，靶向AIEC菌治疗药物，美国西奈山医院。8月中旬2期实验提前初步完成，预计2023年9月全部完成（不排除提前）。
3.anti-MAP vaccine 抗MAP（副结核分支杆菌）疫苗，英国国王学院、牛津大学研发，继rhb-104（3期实验滑铁卢）后有一个针对MAP的药物，将基本决定该理论未来的走向。11月结束。
4.itraconazole and terbinafine抗真菌2期实验，美国西奈山医院，2022年2月启动，预计2024年3月结束。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05049525?cond=Terbinafine+crohn&draw=1&rank=1
5.Xanthohumol（黄腐酚）治疗实验。目前，2期临床实验已经初步完成，全部实验预计年底完成。
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04590508。
根据EB8018和ecoactive的经验，以上实验都不排除提前结束。另外，部分实验药物组合是已上市药物，但大家不要自己去弄来吃。等待实验结果，未验证有效性之前存在很高的风险。

消息：anti-MAP疫苗的1B/2A实验完成，数据将在未来半年内公布。EB8018也是预计在未来半年内公布。另外，明年ecoactive、Xanthohumol实验也会结束。明年将是克罗恩治疗领域一个关键年份。